Гиперлипопротеинемии
В группу семейных гиперлипопротеинемий включается ряд генетически обусловленных нарушений в кругообороте, метаболизме, структуре и составе липопротеинов различных классов. Широко распространена классификация Frederickson, основанная на электрофоретическом разделении плазменных липопротеинов и дополненная данными препаративного ультрацентрифугирования. Несмотря на большую практическую ценность этой классификации, накопленный за последние годы опыт показывает, что существуют гиперлипопротеинемий, не вмещающиеся в типологию Frederickson. Из них наибольшее значение имеет комбинация II и IV типов. Удобна для практики классификация De Gennes, делящая гиперлипопротеинемий на 3 группы и учитывающая тяжесть заболевания; I группа — гиперхолестеро-демия (тип II): а) крайне тяжелая форма (гомозиготы) с общим холестеролом выше 500 мг%, б) тяжелая форма (гомозиготы и гетерозиго-ты), с холестеролом от 350 до 700 мг%, в) легкая форма (гетерозиго-ты и спорадические случаи) с холестеролом от 250 до 400 мг%; II группа — гипертриглицеридемии: а) экзогенная гиперхиломикронемия (тип I), б) эндогенная гипертриглицеридемии с увеличением VLDL (тип IV), в) смешанная гипертриглицеридемия с увеличением LDL и VLDL (тип V); III группа — смешанные гиперлипиде-мии: а) легкая форма (тип II + IV или II б), б) тяжелая форма (тип III). При определении гиперлипидемии у данного больного следует уточнять, какое это нарушение: первичное (врожденное) или вторичное, сопровождающее различные другие заболевания. Дифференциация первичных и вторичных гиперлипопротеинемий является трудной и достаточно ответственной задачей. Ее недооценка может иметь серьезные последствия для больного.
Электрофоретические исследования
Электрофоретические исследования говорят о существовании изоэнзимом, чья роль в проявлении дефекта неизвестна. Дефект гексокиназы возбуждает большой интерес из-за того факта, что реакция, катализируемая этим энзимом, находится в самом начале гликолитической цепи. На пока известных случаях установлено, что соответствия между снижением энзимной активности и выраженностью несфероцитарной гемолитической анемии нет. Допускается существование дополнительно «включающего» фактора. Клиническая картина, диагностика и лечение аналогичны другим эритроэнзимопатиям. Известен еще недостаток лактатдегидрогеназы и аденозинтрифос-фатазы. Эти наблюдения единичные, но они показывают, что и эти аномалии связаны с несфероцитарными гемолитическими анемиями, а во втором случае есть и спленомегалия. Дефицит АТФ-азы проявляется при снижении энзимной активности до 5-9 тЕ при норме выше 12 тЕ. Без сомнения, наибольшее значение имеют Г-6-ФД-дефект и ПК-дефект из-за своего более широкого распространения. Остальные эритроэнзимопатии чрезвычайно редки, но их существование неминуемо отразится на клиническом мышлении и даст объяснение некоторым единичным неясным случаям. Пока нет убедительных данных о реальном их распространении, так как до недавнего времени они не были известны и поэтому не изучались.
Дефицит 2, 3-дифосфоглицератмутазы
Впервые Prankerd, а после него ряд авторов описали около десятка случаев энзимопатии 2,3-дифосфоглицератмутазы (2,3-ДФГлМ), клинически проявляющейся симптомами гемолитической анемии, преимущественно хронического несфероцитарного типа. Патогенетический механизм сводится к уменьшению количества продуктов ниже блока, чаще всего АТФ. Клиническая картина не отличается от описанных, за исключением открытой у некоторых больных гиперпигментации мочи из-за наличия в ней мезобилифусцина. Диагноз ставится на основании прямого определения энзимной активности, а также увеличения ряда субстанций выше блока и снижения таковых ниже блока. Дефект передается аутосомно-рецессивно и клинически проявляется только у гомозиготных носителей. До настоящего времени неизвестны случаи клинического проявления дефекта. Он характеризуется увеличением АТФ в эритроцитах и полным отсутствием энзима. Передается аутосомно-доминантно. В 1965 г. Lohr и соавт. и в 1967 Valentine сообщили о случаях гексокиназного дефекта эритроцитов, характеризующихся гемолитическим синдромом, выраженным ретикулоцитозом и высокой активностью гексокиназы (хХ) в ретикулоцитах во время криза. Это может и «завуалировать» энзимную недостаточность эритроцитов. Данные говорят в пользу аутосомно-рецессивного наследования дефекта, но неизвестно, идет ли речь о нарушении структурного гена или о нарушении синтеза.
Дефицит триозофосфатизомеразы
Дефект впервые был открыт A. Schneider и соавт.. Его патогенез до сих пор мало изучен, но, согласно теоретическим данным дефект должен приводить к 50% снижению гликолиза и к накоплению дигидроксиацетонфосфата. Это приводит к нарушению восстановления АТФ и НАД-Н2, что вызывает описанные нарушения «ионного насоса». При этом дефекте существуют определенные компенсаторные возможности пентозо-фосфатного шунта. Изоэнзимы и молекулярные варианты неизвестны. Клинический и гематологический синдромы неспецифичны: несфероцитарная гемолитическая анемия, макроциты, таргентные клетки, отдельные сфероциты. Заболевание начинается в первые дни жизни, но не в виде желтухи новорожденного. Наблюдаются гемолитические эпизоды ретикулоцитоза, превышающего 300% и единичные эритробласты на периферии. Диагноз ставится на основании клинической картины и прямого определения энзимной активности, которая составляет около 7% от нормы (для известных до сих пор случаев). Лечение аналогично описанному выше. Есть данные, что состояние улучшается после приема глюкозы.
Клинические проявления
Клиническая картина. Клинические проявления полиморфны. Часто они начинаются с раннего детства гемолитической желтухой новорожденного, а в других случаях — в юношеские годы или в более зрелом возрасте. Характерно тяжелое, даже фатальное течение гемолитических анемий, проявляющихся с раннего детства. У взрослых дефект выражается умеренной гемолитической анемией, позволяющей вести нормальную жизнь. Известны осложнения и изменения в виде билиарного литиаза, деформаций костей носа и черепа. Ядерная желтуха новорожденного пока неизвестна. Степень гемолиза варьирует в отдельных случаях от нормы до выраженной анемии. Эритроциты колеблются между; 2 000 000 и 4 000 000, чаще с явлениями макроцитоза, овалоцитоза, незначительными сфероцитами и изменениями мембраны типа акантоцитоза. Резистентность эритроцитов нормальная и аутогемолитический тест может варьировать даже в одном и том же случае между I и II типом. Ретикулоцитоз достигает 300-500%. Костный мозг показывает эритробластную реакцию. Непрямой билирубин в сыворотке увеличен, как и стеркобилин в испражнениях. Диагноз ставится на основании клиники, непосредственного определения ПК-активности эритроцитов, непрямого определения количества продуктов обмена выше блока (3-фосфоглицерат, 2,3-дифосфоглицерат и фосфоэнольпируват). Лечение аналогично таковому при Г-6-ФД-дефекте. Прогноз. За исключением тяжелых гемолитических состояний в раннем детстве прогноз благоприятный — состояние может стабилизироваться.