Эти обобщения также получили новое подтверждение и в дальнейшем развитии изоэнзимологии. Оказалось, что в различных опухолях наблюдается очень сходное изоэнзимное строение, которое, как правило, не совпадает с таковым для тканей взрослого животного, а скорее характерно для фетальных. Так, например, опухоли и фетальные ткани крысы содержат лактатдегидрогеназу V, альдолазу и пируваткиназу, которые отсутствуют в тканях взрослого животного. Подобные данные сообщаются и в отношении ряда других изоэнзимов. При сравнительном анализе накопленного богатого экспериментального материала видно, что изоэнзимный состав опухолей отличается от такового дифференцированных тканей и обеспечивает самые благоприятные условия для быстрого роста и большую резистентность к вне — и внутриклеточным воздействиям. Таким образом, изоэнзимная представляет собой молекулярное выражение более тонкой дифференцировки метаболизма опухолей. Третья хорошо известная гипотеза об энзимном профиле неоплазмы принадлежит Potter. Согласно этой гипотезе, раковая клетка отличается от нормальной или по неспособности синтезировать известные энзимы и коэнзимы, необходимые для дифференцированного состояния клетки, или по существующим дефектам в механизме регуляции энзимной активности. По этой причине она известна как гипотеза энзимного выпадения (deletion). Первостепенное теоретическое и практическое значение имеют современные представления о механизме регуляции энзимной активности. В последние годы все более утверждается представление, что общим и основным фенотипическим признаком опухолевой клетки является нарушение программирования генетической информации в ней. Это находит свое выражение в нарушении механизма генной активации с репрессией генов, проявленных в нормальной клетке, и в то же время с депрессией других генов, неактивных в этой клетке. При этом установленный тип генной регуляции при опухолях в ряде отношений показывает сходство с таковым эмбриональной клетки. В связи с этим Potter совсем недавно высказал одну из последних версий гипотезы об эмбриональном характере опухолей, определяя онкогенез как блокированный онтогенез. Особенно важным признаком нарушенной генной регуляции при опухолях является нестрогий и отчасти случайный характер наблюдаемых фенотипических изменений.

Постулат Warburg о роли гликолитических процессов в опухолях может рассматриваться как частный случай более широкого обобщения для опухолевых энзимов, сделанного Greenstein после сопоставления ряда экспериментальных данных. Это широко известное обобщение гласит: опухоли независимо от механизма и природы показывают большую химическую близость между собой, чем нормальные ткани, из которых они происходят. Это заключение может рассматриваться как обобщенное и истинное выражение метаболической анаплазии опухолей. Известно, что, хотя и неодинаково выраженная, анаплазия отличает нормальные ткани от опухолевых, благодаря чему патолог строит свой морфологический диагноз. Как структурная, так и метаболическая и функциональная анаплазия являются выражением основного свойства опухолей — некоординированного и неограниченного роста. По этой причине логичным продолжением концепции Greenstein является так называемая концепция о молекулярной корреляции при опухолях Weber и Lea. Согласно этой концепции увеличенная скорость опухолевого роста (который чаще всего совпадает с дедифференциацией опухоли) сопровождается снижением активности энзимов, обеспечивающих анаболизм липидов и углеводов и катаболизм белков и нуклеиновых кислот. В то же время увеличивается активность катаболических энзимов углеводов и анаболических энзимов белков и нуклеиновых кислот. Иными словами, наблюдается метаболическая адаптация опухолей для обеспечения более быстрого роста и связанных с ним накопления и расхода строительного материала и биологической энергии.

Особенно убедительные результаты были получены после введения в практику некоторых систем экспериментальных опухолей у животных. Такая система представляет собой прежде всего несколько трансплантируемых гепатом у крысы, а в последнее время подобная серия трансплантируемых опухолей имеется и в отношении молочной железы. Ценным в этих моделях является то обстоятельство, что отдельные опухоли показывают степенные различия в отношении дифференциации и ряда особенностей роста, метаболизма и кариоткпа и др. Постоянным признаком метаболизма этих опухолей служат наблюдаемые различия в их гликолитической активности и связанных с ней энзимов — низкие величины в дифференцированных и высокие в недифференцированных, быстро растущих опухолях. Заключение Warburg находит более конкретное подтверждение при исследовании изоэнзимной характеристики опухолей. В этом направлении плодотворные работы провел коллектив Weinhouse. Исследуя ключевые энзимы гликолиза, такие, как глюкозо-АТФ-фосфотрансфераза и пируваткиназа, по их действию на крахмальный гель, они установили изоэнзимное сходство между фетальной печенью и недифференцированными гепатомами, с одной стороны, и между печенью взрослого животного и дифференцированным гепатомами — с другой. Приведенные примеры показывают, что в отношении ключевых энзимов гликолиза не только обнаруживается повышение тотальной активности в недифференцированных опухолях, но появляются или увеличиваются молекулярные формы этих же энзимов, имеющие наибольшее значение для реализации интенсивного аэробного гликолиза. Так, в недифференцированных гепатомах преобладает мышечный (I) тип пируваткиназы, хотя известно, что в печени взрослого животного почти всегда имеет место так называемый печеночный (II) тип того же энзима.

Изложенные обобщенные данные показывают, что по существующим понятиям энзимная характеристика опухолей не есть их специфический признак и уникальный показатель опухолевого перерождения. Скорее всего, она является следствием некоторых основных признаков бластом, как, например, их непрерывный рост и относительная автономия. Именно в связи с этим оказалось, что можно найти некоторые особенности в энзимном профиле опухолей, которые, хотя и неодинаково выражены при различных их вариантах, подчеркивают определенную тенденцию. Эти особенности нашли свое выражение в нескольких обобщенных заключениях для исследования энзимов при опухолях и их сравнении с энзимами нормальных тканей. Первое из этих заключений основывается на уже упомянутом открытии Warburg. В его лаборатории впервые был изучен процесс, названный гликолизом, при котором глюкоза усваивается тканями с образованием молочной кислоты. Эффект подавления гликолиза в присутствии кислорода О. Warburg назвал эффектом Пастера. Он установил, что эффект Пастера полностью прекращает гликолиз в нормальных тканях и только частично в опухолях, при которых особенно усилен процесс аэробного гликолиза. Эту особенность О, Warburg назвал дыхательным дефектом опухоли. Эти открытия явились стимулом для большого числа исследований, обобщенных в ряде обзоров. Основной вывод из этих исследований в том, что гипотеза, высказанная Warburg, хотя и упрощает отчасти наблюдаемые явления, в основе своей верна. Первоначально исследования проводились в основном на экспериментальных опухолях, а впоследствии увеличились исследования и опухолей человека, например опухолей молочной железы, гепатом и многих других видов опухолей.

При возникновении опухоли в ней не всегда сохраняются ферменты, характерные для исходной нормальной ткани. Как известно, единственной тканью в организме, производящей пепсин, является слизистая оболочка желудка. Этот энзим, однако, отсутствует в карциномах желудка. Аналогично положение с установлением очень высокой активности щелочной фосфатазы в нормальной слизистой оболочке тонкого кишечника и исчезновением энзима в происходящих из нее аденокарциномах. Существуют, однако, и обратные изменения. В некоторых опухолях могут сохраняться энзимы, связанные с осуществлением высокоспециализированных клеточных функций. В злокачественной меланоме, например, нередко определяют присутствие энзима тирозиназы и миеломные клетки продолжают производить пигмент. В ходе прогрессирования опухолей этого вида наблюдается внезапное исчезновение энзима, которое сопровождается быстрым ростом и другими признаками, говорящими о дедифференциации. Это явление хорошо известно онкодерма-тологам. Эти и многие другие примеры показывают, что даже при данном отдельном виде опухоли отсутствует постоянный и неизменный энзимный профиль. Подобные наблюдения дают основание некоторым авторам считать, что повышение активности некоторых энзимов при опухолях происходит всегда в начальных фазах опухолевого перерождения, а порой в ходе прогрессирования опухоли. Интересен вопрос, когда следует говорить об обязательном наличии определенного минимума энзимов при всех опухолях. Оказалось, что такое определение едва ли возможно, так как, подобно различным нормальным тканям, отдельные опухоли в той или иной степени обладают специфическим энзимным профилем в количественном и отчасти в качественном аспекте.