Первые биохимические данные об этом заболевании известны с 1960 г.. К настоящему времени описано более 20 случаев. Увеличены экскреция аргининсукциновой кислоты (в норме не обнаруживается в биологических жидкостях) с мочой до 3 г/сут и уровень ее в крови (3-5 мг%) и спинномозговой жидкости. В нормальных условиях в печени, мозге и эритроцитах содержится энзим аргинин-сукциназа, участвующий в одном из этапов орнитинового цикла и превращающий аргининсукцинат в аргинин. При этом заболевании активность энзима в эритроцитах и печени равна нулю или составляет всего несколько процентов от нормы, что приводит к накоплению аргининсукциновой кислоты в почках и мозге. Патологоанатомически описаны дегенеративные и некротические процессы в печени, миокарде и мозге. Клинически описаны две формы. Неонатальная форма проявляется между 2-м и 6-м днем после рождения рвотой, судорогами, гепа-томегалией, сонливостью и быстрым смертельным исходом. При другой форме диагноз был поставлен между 2-м и 18-м годом жизни больных. Она протекает с судорогами, атаксией, тремором, периодами апатии и сомнолентности, аномалиями ЭЭГ и умственной отсталостью различной степени. Лабораторный диагноз ставится на основании значительной гипераргининсукцинурии. Уменьшение поступления белка и добавление аргинина с пищей мало влияет на клинические проявления.

Первый случай описан в 1959 г., а в настоящее время есть еще несколько сообщений. Цистатионурия диагностирована у больных с самой различной клинической картиной, сопровождаемой иногда и умственной отсталостью. В большинстве случаев, однако, отсутствует поражение мозга и поэтому принято считать, что это доброкачественная врожденная обменная аномалия. Самым важным биохимическим проявлением служит гиперцистатионурия. Эта аминокислота, которая не является нормальной составной частью мочи, может достичь уровня 1,4 г/сут. Одновременно с ней выводится и ее производное N-ацетилцистатион. Цистатион в норме в плазме отсутствует, но при этом заболевании обнаруживается в концентрации от 0,2 до 1,3 мг%. Его количество в тканях (для которых он является нормальной составной частью) увеличено. Применение витамина В безданных о его недостатке снижает цистатионурию. В материале печеночной биопсии установлено десятикратное снижение активности цистатионазы. Этот энзим катализирует превращение цистатионина в цистеин — один из этапов нормального распада метионина. Добавление in vitro пиридоксальфосфата улучшает эту активность почти до нормы. Вероятно, существует сниженный аффинитет апоэнзима к коэнзиму. При мутантной форме заболевания этого повышения энзимной активности не получается. Заболевание передается аутосомно-рецессивно. При обследовании 33 800 новорожденных выявлено 15 детей с цистатионурией. Диагноз подкрепляется обнаружением цистатионина в моче путем бумажной хроматографии. Сниженная активность цистатионазы в биопсийном материале печени патогномонична. При дифференциальной диагностике следует исключить ряд вторичных цистатиону-рий: при недостаточности витамина В„ нейробластомах, галактоземии, гликогенозах, пирозинозе, лейцинозе. Доброкачественное течение заболевания едва ли требует лечения.

Клинические проявления заболевания разнообразны: психоневрологические со стороны костной системы, глазные, кожные и сосудистые. Умственная отсталость выражена в различной степени и сопровождается шизофреноподобными психотическими нарушениями, судорогами, спастичностью, гемиплегиями. Костная система поражена тяжелым остеопорозом с кифозом, сколиозом и др. Волосы и кожа светлые. Глазные проявления полиморфны — миопия, отслойка сетчатки, глаукома, двусторонняя катаракта. Частые тромбозы и эмболии являются причиной внезапной смерти, а их разнообразная локализация приводит к поражению в различных частях тела. Заболевание имеет семейный характер и передается аутосомно-рецессивно. Его частота составляет 1 : 80 000. Для диагноза важно обнаружение гиперметионинемии микробиологической пробой и гипергомоцистинурии пробой Бранда или хроматографически. Диагноз должен быть подтвержден исследованием культуры фибробластов. Антенатальная диагностика в принципе возможна, так как определение цистатио-нинсинтетазы в амниотической жидкости осуществимо. Лечение. Основным лечебным методом является диета, обедненная метионином, но с увеличенным введением цистина. Цель — уменьшить накопление вредных метаболитов до энзимного блока и компенсировать недостаток важных обменных продуктов после этого блока. Так, например, при этом заболевании цистин становится эссенциальной аминокислотой. Применяются готовые белковые гидролизаты, бедные метионином. Следует отметить, что женское молоко содержит в 10 раз меньше метионина, чем коровье. У больных, леченных с 15-го дня жизни и наблюдаемых до 3-летнего возраста, не найдены психоневрологические или глазные изменения. Применение витамина Вв, холина, бетаина и фолиевой кислоты также представляет интерес.

Первые случаи гомоцистинурии описаны в 1962 г.. К настоящему времени известно более 100 случаев. Количество гомоцистина в моче (в норме он не определяется) может превышать 270 мг/сут. Ряд производных гомоцистина и метионина также обнаруживаются в повышенном количестве. В плазме уровни гомоцистина (в норме также не обнаруживается) и метионина изменены. В спинномозговой жидкости отмечается та же картина. В тканях цистионин не обнаруживается. Назначение больших доз пиридоксина (250-500 мг в день) приводит у большей части больных к временной нормализации биохимических отклонений, хотя пока нет данных о недостаточности витамина В. Отсутствие цистатионсинтетазной активности (нормально превращающая гомоцистин в цистатионин) в печени и мозге доказано биохимически, порой она снижается до 1-2% от нормы. Добавление пиридоксальфосфата in vitro повышает ее активность до 3-4% от нормы, что, по-видимому, может обеспечить субнормальное течение процесса. Каким бы ни был механизм действия пиридоксина in vivo, по его эффекту гомоцистинурия может быть разделена на две мутантные формы, одна из которых связана с поврежденным апоэнзимом. Предполагают, что накопление метионина, гомоцистеина и их производных, с одной стороны, и недостаточность цистотионина, цистеина и цистина — с другой, вызывают сосудистые и глазные изменения, нарушая синтез мукополисахаридов и приводя к усиленной агглютинации тромбоцитов. Недостаточность цистатионина в мозге может быть причиной нарушения деятельности ЦНС. Патологически чаще описывают изменения в кровеносной системе, так как обычно смерть наступает в результате сосудистых тромбозов. Часто определяются энцефаломаляция и жировая дистрофия печени.

Диагноз подкрепляется обнаружением гиперпролинемии и гиперпроли-нурии (сопровождающихся гипергидроксипролинурией и гипергли-цинурией). Отсутствие пирролин-карбоновой кислоты в крови и моче очень важно для диагноза, а отсутствие пролиноксидазной активности в печени патогномонично. Снизить концентрацию пролина в сыворотке назначением обедненной этой аминокислотой диеты трудно из-за того, что пролин образуется и эндогенно (получается при распаде коллагена и может синтезироваться из глютаминовой кислоты). Гиперпролинемия II типа. Первый случай этого очень редкого заболевания описан в 1966 г.. Оно протекает с чрезмерной ги-перпролинемией (20-40 мг%) и гиперпролинурией. В отличие от I типа при II типе экскреция пирролин-карбоной кислоты увеличена. Блок находится на этапе превращения пирролин-карбоновой кислоты в глютаминовую кислоту, который катализируется дегидрогена-зой пирролин-карбоновой кислоты. Клинически бывает отставание в умственном развитии, иногда сопровождаемое судорогами или гемипарезами, но без почечных аномалий. Наследование ауто-сомно-рецессивное. Лабораторно диагноз подтверждается выраженной гиперпролинемией и увеличенным выделением пирролин-карбоновой кислоты с мочой. Отдельные попытки использовать объединенную пролином диету не оказали особого клинического эффекта. Первые три случая описаны в 1962 г. и в 1970 г.. Гипероксипролинемия и гипероксипролинурия сопровождаются отсутствием в моче нормального метаболита — пирролин-оксикарбоновой кислоты. Предполагается, что энзимный блок находится на этапе превращения гидроксипролина в пирролин-оксикарбоновую кислоту, который контролируется гидроксипролиноксидазой. У первой больной наблюдалась умственная отсталость, а у двух других биохимическая аномалия не сопровождалась клиническими проявлениями. Наследование по аутосомно-рецессивному типу.