Патологическая анатомия. Кроме случаев тяжело выраженной анемии, во всех органах наблюдается паренхиматозная дистрофия и отчасти жировая дистрофия миокарда и печени. Клиническая картина. Наибольшее значение, бесспорно, имеет широко распространенная гемолитическая анемия, связанная с употреблением черных бобов, т. е. фавизм. У нас ежегодно с выраженной сезонностью появляются случаи фавизма, преимущественно в Южной Болгарии и по Черноморью. Фавизм чаще наблюдается у детей 1-3-летнеговозраста, обычно у мальчиков (80-90%). Это связано с механизмом генетического наследования дефекта. Самым характерным признаком является острый гемолиз, который наступает обычно в первые 24 часа после употребления черных бобов. В большинстве случаев выраженной клинической картине предшествуют продромальные явления: слабость, сонливость, головная боль, боли в животе, отсутствие аппетита, рвота и, реже, диарея. Бывают случаи, когда синдром острого живота выступает на передний план и может быть спутан с явлениями кишечной непроходимости. Обычно заболевание начинается с озноба, побледнения покровов, пожелтения склер и кожи и резкого ухудшения общего состояния. У большей части больных устанавливается кратковременное увеличение селезенки. Увеличивается и печень, но также в умеренной степени, и обычно ее функции не нарушаются. Лабораторные исследования. В сверхострых случаях чаще всего устанавливается гемоглобинурия, а у отдельных пожилых больных описаны явления канальциевой закупорки с умеренной задержкой и олигоурией. Количество эритроцитов быстро падает, чаще приблизительно до 2 000 000. Эритроцитометрические показатели существенно не изменяются — имеется тенденция к легкому макропланоцитозу. При витальной окраске и особенно после обработки мазков фенилгидразином наблюдаются по 5 и более телец Гейнца у более чем 40% эритроцитов. Гемоглобин также падает, но анемия является нормохромной. Осмотическая резистентность эритроцитов обыкновенно не изменяется. Очень характерен высокий ретикулоцитоз — по нашим наблюдениям от 26 до 280%. Костный мозг характеризуется гиперплазией эритробластного ряда. Наблюдается быстро проходящий лейкоцитоз до 15000-25000. Билирубин крови значительно увеличен. Окончательный диагноз устанавливается при исследовании эритроцитарной Г-6-ФД, обычно устанавливающем чрезвычайно низкую активность до 0 тЕ. Цитохимические методы также показывают отсутствие или снижение эритроцитной Г-6-ФД.

Клинические формы. Известны четыре клинические формы проявления глюкозо-6-фосфатдегидрогеназного дефекта. 1. Примахиновая (лекарственная) форма гемолитической анемии. У негров вызванная приемом 30 мг примахина гемолитическая анемия характеризуется тремя фазами: а) острая фаза, начинающаяся приблизительно через 48 ч после приема препарата и достигающая максимума к 8-10 дню. Эритроциты снижаются на 30-50%, наблюдаются тельцаТейнца и гемолиз более старых клеток; б) вторая фаза — с 10-го по 40-й день, с явлениями ретикулоцитоза и медленным улучшением; в) фаза равновесия — после 40-го дня, без анемии, но все еще с явлениями гемолиза, появлением резистентности к 30 мг примахина, но с сохраненной реакцией на более высокие дозы. У белых заболевание протекает намного острее. Гемолитические кризы, вызванные хинином, хинакрином, нуанидином и др., наблюдаются только у белых, что без сомнения находится в связи с энзимным вариантом. 2. Фавизм. Ряд авторов считают фавизм частным случаем энзимного дефекта, так как не все носители дефекта чувствительны к черным бобам. Это дало основание для поиска и предположения о существовании еще какого-то фактора, подобного «сывороточному фактору» или «иммунологическому фактору». Бесспорной, однако, является зависимость от энзимного варианта и, в основном, средиземноморского типа. 3. Хроническая гемолитическая анемия при дефекте Г-6-ФД. В литературе описано около 50 случаев хронического гемолиза, сопровождающегося острыми приступами, чаще всего после приема медикаментов. В 50% случаев заболевание начинается с гемолитической желтухи новорожденного, а в остальных-у детей первого месяца или первых лет жизни. Известны случаи осложнений в виде хронической язвы и на ногах, билиарного литиаза и гемосидероза. 4. Гемолитическая желтуха новорожденного, связанная с Г-6-фД-дефектом. Заболевание характеризуется гемолизом без нарушений в системах Rh AB0. Описаны случаи ядерной желтухи. Считается, что роль «включающего» момента играют некоторые медикаментозные и антисептические средства — нафталин, антисептики, используемые в период беременности, кровесвертывающие средства, витамин К и др. Существование пятой клинической формы, так называемой латентно протекающей гемолитической анемии, оспаривается.

Те из них, которые протекают с самой высокой активностью, клинически показывают склонность к гемолизу. Мутантные формы незначительно различаются между собой: в полипептидных цепях некоторые аминокислоты заменены другими. Чем она ближе к активному центру, тем сильнее снижается энзимная активность. Установлено, что энзимный дефект передается Х-хромосомой Существует зависимость между способом наследования дефекта и степенью его клинической выраженности. Гомозиготные мужчины, носители патологического дефекта (XY), обладают слабо выраженной энзимной активностью — для средиземноморского варианта энзима — от 0 до 8% от нормы. У мужчин — носителей дефекта существуют две возможности: носительство патологического аллоэнзима с клиническими проявлениями дефекта и носительство непатологического варианта энзима без клинических проявлений дефекта. У женщин положение сложнее. Они могут быть гомозиготными носителями дефекта (XX) или гетерозиготными носителями (Хх). Гомозиготные носители имеют очень низкую энзимную активность и клинические проявления, если обладают патологическим аллоэнзимом. Гетерозиготные носители обладают большим разнообразием энзимной активности от нормальной до значительно сниженной, из-за чего клинические проявления весьма редки. Одновременно у них открывают так называемый мозаицизм — наряду с клетками с нормальной энзимной активностью находятся и клетки, практически не обладающие никакой энзимной активностью. Специальные методы окрашивания для оценки энзимной активности в эритроцитах показывают на препарате эритроцитов.

Клинические наблюдения показывают, что энзимный дефект является лишь предпосылкой к наступающему гемолизу. Даже с сокращенной средней продолжительностью жизни (установленной 61Сг) эритроциты обладают компенсаторными возможностями, так как для проявления дефекта необходим дополнительный («выключающий») момент. В качестве таковых в мировой литературе описаны некоторые антималярийные средства: примахин, плазмохин, атебрин, хинин, хинакрин; такие лечебные препараты, как сульфона-миды, нитрофурановые производные, ПАСК, аспирин, фенацетин, хлорамфеникол, пара-аминобензойная кислота, бутазолидин, гидантоин, витамин К, производные изоникотиновой кислоты, некоторые отравляющие вещества (анилиновые дериваты, нафталиновые производные, фенилгидразин) и некоторые питательные вещества (черные бобы, горох, смородина, крыжовник). Для нас особый интерес представляют черные бобы, вызывающие гемолитические кризы при употреблении их в пищу или другом контакте с ними. Из них выделены токсические вещества — вицин, конвицин и сапо-нинподобные вещества — но непосредственная связь между ними и наступающим гемолизом не доказана. Экстрагированы и а-глюконы, для которых доказано, что они резко снижают редуцированный глютатион в эритроцитах. Вероятно, имеют значение и некоторые вариации самого зерна. Энзим Г-6-ФД получен в чистом виде, его молекулярный вес определен между 105 000 и 190 000. Он представляет собой димер из двух пептидных цепей, тесно связанных с двумя молекулами коэнзима (ЭНАД и НАДФ). Различного рода электрофоретическими исследованиями, исследованиями активности, константы Михаэлиса, энзимной специфичности, термостабильности и активности при различных рН выделено более 100 различных молекулярных вариантов. Эритроциты, обладающие самой низкой энзимной активностью, клинически показывают склонность к гемолизу.

В пентозофосфатном шунте известны энзимные дефекты Г-6-ФД и 6-ФГД. Сюда же относятся и дефекты тесно связанных с этим циклом глютатионредуктазы и глютатионсинтетазы. После того, как Е. Beutler установил, что при некоторых несфероцитарных гемолитических анемиях существует нестабильность редуцированного глютатиона, а P. Carson и соавт. раскрыли энзимный дефект глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы пролился некоторый свет на механизмы гемолиза при этом состоянии. Патобиохимия и патогенез. Согласно принятому большинством авторов рабочему представлению при Г-6-ФД-дефекте эритроцитов не обеспечивается необходимый редукционный потенциал в виде редуцированного глютатиона. Клеточная мембрана становится проницаемой для окислителей, которые проникают глубоко, повреждают клеточные органеллы, инактивируют энзимы, образуются преципитаты из денатурированного гемоглобина и телец Гейнца, проявляется энергетический дефицит, ослабевает «ионный насос», вместе с водой проникает натрий и в конечном счете наступает гемолиз. Аномалия Г-6-ФД является самой распространенной врожденной аллоэнзимной аномалией вообще. Интересно сходство между географическими районами распространения дефекта и районами малярии, голодания и некоторых чумных эндемий. Проведены широкие исследования о распространении дефекта. Установлена высокая частота энзимной аномалии в некоторых районах Азербайджана, тогда как среди русских, армян, грузин, узбеков, таджиков, татар и др. она встречается редко. Принимается во внимание мутационная связь между энзимным геном и чумной палочкой, не обладающей Г-6-ФД.