Патологоанатомия. При аутопсии чаще всего обнаруживается почечный склероз. Поражения мозга напоминают таковые при уремии и они, вероятно, токсического происхождения. Клиническая картина характеризуется уратным нефролитиазом, экстрапирамидными мозговыми нарушениями и отставанием в умственном развитии. Полностью синдром проявляется к 2-3-летнему возрасту. Гиперурикурия представляет собой постоянный симптом и проявляется в первый год жизни белесоватыми песчинками в пеленках, а впоследствии — выделением истинных уратных камней. В дальнейшем колики и гематурия учащаются, и с течением времени это приводит к хроническому нефриту. Но чаще всего привлекают внимание изменения в психомоторном развитии. В соответствующем возрасте ребенок не может самостоятельно сидеть, держать прямо голову, переворачиваться на живот, ползти, ходить. При неврологическом осмотре определяют преобладающее сочетав ние гипотонии с экстрапирамидной гипертонией. Очень характерны хореоатетозные движения, нарушена речь, иногда и глотание. Физическое развитие замедлено, аппетит снижен, беспокоит постоянная жажда с полиурией. Поведение изменено в связи с агрессивностью, что часто требует госпитализации больного ребенка. Особенно характерно самообезображивание — ребенок грызет ногти и пальцы (описана потеря некоторых первых фаланг), прикусывает и откусывает части губ. Синдром протекает тяжело и больные редко доживают до 15-летнего возраста. Самой частой причиной смерти является паренхиматозное поражение почек, связанное с калькулезом и вторичными инфекциями. Поражаются только лица мужского пола. Наследование рецессивное. Диагноз ставится на основании описанного выше характерного клинического синдрома. Лабораторно определяется изменение соотношения МК/креатинин в моче. Достоверный диагноз ставится путем исследования ГГРТ в гемолизате эритроцитов. Возможна антенатальная диагностика путем исследования амниотической жидкости. При попытках лечения этого синдрома прибегали к средствам, используемым при классической подагре, азатиоприну и аллопуринолу. Однако только последний уменьшает гиперурикемию и гиперурикурию и образование уратных камней. К сожалению, его влияние на неврологический статус больных очень слабое. Существуют ювенильные формы с частичной недостаточностью активности ГГФРТ, гиперурикурией и уратным нефролитиазом, но без психоневрологических нарушений. Кроме того, у 2,4% больных подагрой определяется частичная недостаточность активности того же энзима. У них подагра возникает рано — до 30-летнего возраста — и сопровождается почечными поражениями.

В 1959 и 1960 гг. клинически описаны двое детей с «подагрическим диатезом», гиперурикемией, гиперурикурией и поражениями мозга. В 1964 г. Lesh и Nyhan была найдена биохимическая связь между лабораторными и клиническими данными. Речь идет о полном отсутствии в эритроцитах энзима гипоксантингуанин-фосфорибозилтрансферазы (ГГФРТ), катализирующего превращение гипоксантина и гуанина в соответствующие нуклеотиды. Установлено полное отсутствие этого энзима и в кожных фибробластах, в печеночной и мозговой ткани. В норме его активность самая высокая в мозге, эритроцитах, лейкоцитах, лейкоцитах и яичниках. До настоящего времени в литературе описано более 150 больных. Накопление гипоксантина и гуанина приводит к усиленному образованию мочевой кислоты (МК), что сопровождается повышением ее концентрации в сыворотке (гиперурикемия) и усиленным выделением с мочой (гиперурикурия). Последняя является постоянным симптомом при этом заболевании. Отношение МК/креатинин, в норме составляющее 0,32, здесь в среднем равно 3,19 (при классической подагре оно на границе нормы). Концентрация МК в плазме выше 10 мг% (норма 2-6 мг%). В моче гипоксантин повышен, а ксантин — в пределах нормы, поэтому отношение гипоксантин/ксантин выше 1,50 (норма 0,89), а при подагре — 0,34. В плазме концентрация последних двух оксипуриновых веществ нормальная. Доказано, что при синдроме Lesh — Nyhan существует и измененный синтез МК de novo. Концентрация МК в 200 раз при этом синдроме превышает нормальные показатели. Другие изотопные исследования показывают, что в отсутствие ГГФРТ основным источником сверхпродукции МК является ксантин, а он получается 3 образуемого в излишке гипоксантина. Следует отметить, что при классической подагре МК образуется при распаде экзогенных нуклеотидов. До сих пор причина мозговых поражений при этом синдроме не выяснена. Предполагают фармакодинамическое действие некоторого предшественника МК.

Известные до настоящего времени врожденные энзимопатий в обмене нуклеиновых кислот связаны с обменом пуринов (синдром Lesh — Nyhan и ксантинурия) и пиримидинов (оротацидурия). При некоторых из них бывает полное отсутствие данного энзима (синдром Lesh — Nyhan и ксантинурия), а при оротацидурии — только его недостаточная активность. К этой группе относится и единственное известное у человека заболевание с врожденно сниженной активностью одновременно двух энзимов, участвующих В одной и той же обменной цепи,- ортацинурия. При некоторых из этих заболеваний нарушен синтез (оротацинурия), а при дру-гИХ — распад пуринов (нарушения, затрагивающие пуриновый обмен). При одном из этих заболеваний (ксантинурия) существует аномалия обмена веществ, которая была бы невинной, если бы не сопровождалась явлениями нефролитиаза. При других двух заболеваниях отмечается тяжелая клиническая картина. Благодаря открытию энзимного дефекта при синдроме Lesh-Nyhan он отделен от классической подагры в самостоятельную группу, несмотря на свою гетерогенность. Врожденные энзимопатий обмена нуклеиновых кислот являются объектом ряда обзорных публикаций в литературе.

Патологоанатомически обнаруживаются различные по тяжести паренхиматозные поражения почек. Кристаллы оксаловой кислоты находят и в костях, миокарде, яичках, лимфатических узлах, легких, стенке артерий, включая и коронарные, в печени, селезенке, поджелудочной железе и ЦНС. Клиническая картина. Накопление оксалатов в тканях, преимущественно в почках, является основной причиной клинических проявлений болезни. Последние чаще возникают у детей в возрасте до 10 лет в виде симптомов почечно-каменной болезни, которая вместе с сопровождающими ее воспалительными процессами чаще всего быстро приводит к тяжелому поражению почечной паренхимы и смерти до 20-летнего возраста. Однако нередки проявления, вызванные внепочечной локализацией оксалатов: нарушения сердечного ритма, различные артропатми, сосудистые осложнения, даже острый панкреатит. Заболевание имеет семейный характер. Передается аутосомнорецессивно. При оксалозе II типа обнаружение L-глицериновой кислоты в моче патогномонично. Но при I типе прижизненная диагностика затруднена из-за симптоматических (вторичных) гимероксалурий, а клинические проявления со стороны выделительной системы неспецифичны. Пункционная биопсия почки очень важна для диагностики — с ее помощью обнаруживаются кристаллы оксалата кальция в почечной паренхиме. Лечение. Попытки лекарственного влияния на оксалоз или воздействия уменьшенным введением оксалатов с пищей оказались безрезультатными. Лечение симптоматическое.

Заболевание связано с накоплением кристаллов оксаловой кисеты в почках, что приводит к смерти в молодом возрасте из-за их аренхиматозного поражения. Первый случай был описан в 1950 г., литиаз сопровождался отложением кристаллов и в дру-х органах. Известно около 100 случаев заболевания. При первичной гиперксалурии (классическая форма I тип оксалоза) увеличенное выделение оксалатов сопровождается усиленным выделением гликсаловой и гликоловой кислоты, экскреция которых в несколько раз превышает нормальные величины. При II типе заболевания гипероксалурия напоминает таковую при I типе, но выделение гликоловой кислоты нормально. В отличие от этого увеличена экскреция L-глицериновой кислоты, которая в норме в моче не обнаруживается. Накопление оксалатов в тканях при этом заболевании связано не с увеличением их экзогенного введения, не со снижением их распада в организме, а с усилением их эндогенного образования. Предшественником оксаловой кислоты в организме является глиоксаловая кислота. В норме часть последней конденсируется с а-кетоглютаровой кислотой (под действием энзима 2-кетоглиоксалаткарболиазы) до 2-окси-З-кето-адигиновой кислоты. При I типе оксалоза из-за резкого снижения активности указанного энзима в печени, селезенке и почках происходит накопление глиоксаловой кислоты, впоследствии превращающейся в оксаловую кислоту. При II типе отсутствует активность дегидрогеназы D-глицериновой кислоты в лейкоцитах. Этот энзим превращает оксипируват в D-глицерат. Из-за отсутствия энзима накапливаемый оксипируват превращается в L-глицерино-вую кислоту, которая выделяется с мочой. Причина гипероксалу-рии при II типе остается неясной.